La Ruta 66, se estableció el 11 de noviembre de 1926, aunque no se señalizó hasta el año siguiente. Originalmente discurría desde Chicago (Illinois) y atravesaba Misuri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nuevo México, Arizona y California, hasta finalizar en Los Ángeles, con un recorrido total de 2448 millas​ (3940 km).
La Ruta 66 fue objeto de muchas mejoras y cambios de trazado, muchos de los cuales afectaron bastante a la longitud de la carretera. Uno de ellos fue el traslado del final de Los Ángeles a Santa Mónica. ​
La Ruta 66 fue el principal itinerario de los emigrantes que iban al oeste, especialmente durante las tormentas de polvo de los años 30, y sostuvo la economía de las zonas que la carretera atravesaba. La gente que prosperó durante la creciente popularidad de la carretera, fue la misma que años más tarde luchó por mantenerla viva cuando empezó a construirse la nueva Red de Autopistas Interestatales de Estados Unidos.
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